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Science子刊:喝酒臉紅的人,即使少量喝酒也容易患胃癌,他們都有同壹個基因突變

以前在酒桌上總會看到:有些人喝酒以後,臉上、身上的皮膚很快就發紅。有的人是因為酒精過敏,後來科學家證實,喝酒容易上臉是因為體內壹種叫Aldehyde dehydrogenase 2(ALDH2)的基因發生了突變。

全世界大約有8%的人攜帶這種突變基因,東亞人群中尤其常見,因此喝酒引起的臉紅在英語中還被稱為“亞洲潮紅”(Asian Glow)。

然而,下面這個研究告訴我們,喝酒臉紅的人,即使喝很少量的酒也會與罹患胃癌的風險增加有關。

 Science子刊:喝酒臉紅的人,即使少量喝酒也容易患胃癌,他們都有同壹個基因突變

胃癌(GC)是全球第三大癌癥死亡原因,是起源於胃黏膜上皮的惡性腫瘤,並已成為全世界癌癥死亡的重要原因之壹。與此同時,胃癌在東亞地區的發病率要高於世界平均水平,尤其是日本和韓國。而胃癌在我國的各種惡性腫瘤中發病率僅次於肺癌,高居第二。

胃癌發病具有較強的地域差異性,遺傳和生活方式因素。但種系和環境對胃癌(GC)發展的影響及其種族差異壹直知之甚少。大約五分之壹的彌漫型GC可歸因於酒精攝入和ALDH2等位基因缺陷或CdH1變異的組合。

研究方法與發現

研究人員對531名胃癌患者(319名亞裔和212名非亞裔)進行了基因組規模的跨種族分析。其中的243個組織樣本來自日本的誌願者,剩余數據來自公開醫學數據庫。

眾所周知, 癌癥基因組在癌變過程中根據它們經歷的致癌原因獲得了各種各樣但特異的體細胞突變模式,最近被稱為突變“signature”。根據signature貢獻強度的大小,GC分為6組,其中每壹組都表現出signature 1、3、6、15、16、17等。已知可歸因於1、3、6和15的單核苷酸變體(SNV)分別與患者的衰老、BRCA缺乏癥和錯配修復(MMR)缺乏癥相關。而17的理論原因到目前為止還沒有確定。

 

為了確定SNV信號和其他因素之間的相互作用,研究者檢查了每個群集中可能的臨床病理因素,包括患者種族等變異。

結果發現壹個亞群(上圖橙色條)是由signature 16強烈作用的,它的貢獻約占體細胞SNV的28%,幾乎所有的患者都是亞洲人背景(90.5%),並且這些患者中有很高比例(23人中的16人為69.6%)攜帶著不活躍的ALDH2等位基因。

通過分析所有531例患者中簽名16的貢獻和ALDH2基因型,進壹步證實了signature 16與ALDH2等位基因之間的相關性,發現在亞洲人群中呈正相關。

失活的ALDH2等位基因是亞洲人群特有的;因此,ALDH2基因型與signature 16的相關性被認為是亞洲人群特有的。

隨後對日本隊列進行了深入的分析,並提供了更多關於他們生活方式和病因的信息,以調查signature 16、患者ALDH2基因型和飲酒之間的關系。此外,還分析了生殖系遺傳學和生活方式的結合如何強烈地影響了日本人口中的高胃癌發病率。

Signature 16 GC簇的存在得到了明確的確認。在Signature 16 GC簇集中,高比例(11/16,68.8%)患者的特征是具有非活性ALDH2等位基因的飲酒者,也就是喝酒臉紅者。

說明GC相關的signature 16突變最有可能歸因於酒精攝入和ALDH2功能喪失等位基因的綜合影響。

為了定量證實這壹現象,我們調查了所有日本GC中簽名16個SNV的數量與飲酒習慣和ALDH2等位基因組合之間的相關性。雖然飲酒或ALDH2等位基因單獨對Signature 16突變數量的影響微乎其微,但飲酒行為和ALDH2失活等位基因的結合導致Signature 16的負擔增加了11.1倍。

此外, 在GC的發生過程中,吸煙是否會對飲酒起到或多或少的協同作用呢?我們都知道,飲酒和吸煙在流行病學上會增加患食管鱗狀細胞癌的風險,而在GC風險方面,吸煙和飲酒是否有協同作用並不是完全明顯的。

使用日本GC隊列進行詳細的病因學分析顯示,吸煙習慣對Signature 16突變有協同作用,特別是在攜帶ALDH2缺陷等位基因的飲酒者GC中,而無ALDH2基因突變的患者中沒有觀察到這種協同效應。沒有飲酒習慣的吸煙者中也沒有發現Signature 16突變的數量增加。

可以認為飲酒和吸煙習慣的結合對Signature 16 SNV的產生有協同作用,尤其是在存在ALDH2缺陷的人群中。

ALDH2是壹種將乙醛代謝成乙酸的酶,前者表現出顯著的遺傳毒性作用。據報道,胃粘膜表達ALDH2,喝酒後,ALDH2突變個體的胃內容物中乙醛水平是ALDH2活躍個體的5.6倍。因此,由於ALDH2活性低而積累的乙醛很可能在胃上皮細胞中誘導了Signature 16突變,也就更容易誘發GC的發生。

研究總結

研究結果表明,在東亞地區胃癌的高發病率是生活習慣(例如飲酒)與遺傳突變(ALDH2、CDH1)相互作用的結果。所以,可通過基因檢測法篩查胃癌高危人群,提醒此類人群采取更健康的生活方式。

來源:搜狐



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