丙肝病毒發現之旅：肝癌主要病因，治療可及性仍低

北京時間10月5日17時30分許，瑞典卡羅琳斯卡醫學院在斯德哥爾摩宣布，將2020年諾貝爾生理學或醫學獎授予美國病毒學家哈維·奧爾特（Harvey J. Alter）、英國生物學家邁克爾·霍頓（Michael Houghton）和美國病毒學家查爾斯·賴斯（Charles M. Rice），以表彰他們發現丙型肝炎（Hepatitis C）病毒。

奧爾特在1935年出生於美國紐約，他在羅切斯特大學醫學院獲得醫學學位，並在斯特朗紀念醫院和西雅圖大學醫院接受內科訓練。1961年，他加入美國國家衛生研究院(NIH)擔任臨床助理。他在喬治城大學工作了幾年，並於1969年回到NIH，加入臨床中心的輸血醫學系，擔任高級研究員。

霍頓出生於英國，他於1977年在倫敦國王學院獲得博士學位，隨後加入了G. D. Searle & Company，並於1982年轉到加利福尼亞州的Chiron公司。他於2010年遷往加拿大阿爾伯塔大學，現為加拿大病毒學卓越研究會主席，及阿爾伯塔大學李嘉誠應用病毒學研究所所長、教授。

賴斯1952年出生於美國薩克拉門托。1981年，他在加州理工學院獲得博士學位，並在1981至1985年期間接受博士後培訓。1986年，他在華盛頓大學醫學院建立了自己的實驗團隊，並於1995年成為正教授。自2001年以來，他壹直是洛克菲勒大學的教授。2001年至2018年期間，他擔任洛克菲勒大學丙型肝炎研究中心的科學和執行主任，目前仍在該中心工作。

作為壹種血源性傳染病，丙型肝炎是壹種主要的全球健康問題，會導致世界各地的人罹患肝硬化和肝癌。據世界衛生組織（WHO）數據，全球估計有7100萬人感染慢性丙型肝炎病毒，許多慢性感染者會發展成肝硬化或肝癌，是肝癌的壹個主要致病因素。世衛組織估計，2016年，約有39.9萬人死於丙型肝炎，主要緣於肝硬化和肝細胞癌（原發性肝癌）。

在上述三位科學家的工作之前，甲型肝炎和乙型肝炎病毒的發現已取得重要的進展，但大多數血源性肝炎病例仍然無法解釋。丙型肝炎病毒的發現揭示了除甲型肝炎和乙型肝炎之外的慢性肝炎病例的原因，並使血液檢測和新藥物研發成為可能，從而挽救了數百萬人的生命。

哈維·奧爾特對輸血相關性肝炎的系統研究表明，壹種未知病毒是慢性肝炎的常見病因。邁克爾·霍頓分離了壹種名為丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus)的新病毒的基因組。查爾斯·賴斯提供了最終的證據，表明僅丙型肝炎病毒就能導致肝炎。

諾貝爾獎的官方新聞稿中寫道，丙型肝炎病毒的發現是持續對抗丙型肝炎的壹項裏程碑式的成就。由於他們的發現，現在我們可以對這壹病毒進行高度敏感的血液檢測，這些檢測基本上消除世界許多地區的輸血後肝炎，極大地改善了全球健康。他們的發現也使得針對丙型肝炎的抗病毒藥物得以快速開發。世衛組織的數據顯示，抗病毒藥物可使95%以上的丙肝感染者得到治愈，從而降低肝癌和肝硬化的死亡危險。

丙型肝炎在歷史上首次被治愈，為在全世界範圍內根除丙型肝炎病毒帶來了希望。不過，為了實現這壹目標，全球仍將需要促進血液檢測和在抗病毒藥物的提供。目前，診斷和治療的可及性仍然很低。世衛組織稱，2017年，在全球7100萬丙肝病毒感染者中，估計有19%（1310萬人）知曉自己的診斷狀況。在被診斷為慢性丙肝的感染者中，截至2017年底，約有500萬人接受了直接抗病毒藥物治療。“全球要在2030年前實現80%這壹丙肝病毒治療目標，還有許許多多的工作要做。”

全球性健康問題：肝炎

肝炎（Hepatitis）是描述肝臟炎癥的現象，“Hepatitis”壹詞則源自古希臘語，“hêpar”代表“肝臟”，“-itis”代表“發炎”。盡管酗酒、環境毒素和自身免疫性疾病也是重要原因，但其主要是由病毒感染引起。

肝炎主要有兩種形式。壹種是由甲型肝炎病毒引起的急性肝炎，通過受汙染的水或食物傳播。另壹種是由乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒(今年的諾貝爾獎)引起的，這種血源性肝炎通常是壹種慢性疾病，可發展為肝硬化和肝癌。

在20世紀40年代，科學家認為有兩種主要類型的傳染性肝炎。第壹種是甲型肝炎（hepatitis A ），通過被汙染的水或食物傳播，通常對患者沒有什麽長期影響。第二種類型則是通過血液和體液傳播，對人體健康更具威脅性,會導致壹種慢性病，並發展為肝硬化和肝癌)。

值得註意的是，第二種類型的肝炎是有潛伏期的，在出現嚴重並發癥之前，健康的人可能會悄無聲息地感染多年。血源性肝炎的發病率和死亡率很高，每年在世界範圍內造成100多萬人死亡，使其成為與艾滋病毒感染和結核病相當的全球健康問題。

未知的致病原

正如新冠肺炎疫情初期，中國的科學家們迅速找到了新型冠狀病毒病毒（SARS-CoV-2），對任何傳染病來說，確定病原體的關鍵得找到源頭“真兇”，也就是確定病原體。

在20世紀60年代，乙肝（Hepatitis B）病毒發現者、美國科學家Baruch Blumberg確定了其中壹種血源性肝炎是由壹種被稱為乙型肝炎病毒的病毒引起的，這壹發現導致了診斷測試和有效疫苗的發展。由於這壹發現，Blumberg和Daniel Carleton Gajdusek於1976年分享了諾貝爾生理學或醫學獎。

當時，在美國國立衛生研究院（NIH)工作的奧爾特正在研究輸血患者的肝炎發病率。盡管對新發現的乙肝病毒的血液檢測減少了輸血相關肝炎的病例，奧爾特及其同事仍然證明了令人擔憂的壹種事實，也就大量病例仍然存在。在此期間，甲型肝炎病毒感染的檢測也已經發明，很明顯，甲型肝炎也不是這些不明病例的原因。

許多接受輸血的人由於壹種未知的感染源而發展成慢性肝炎，這引發了極大的關註。奧爾特及其同事們發現，這些肝炎患者的血液可能會把這種疾病傳染給黑猩猩，黑猩猩是除了人類之外唯壹易感的宿主。隨後的研究還表明，這種未知的感染源具有病毒的特征。這種神秘的疾病後來被稱為“非A、非B”型肝炎。

丙型肝炎病毒的發現

識別這種新型病毒成了當務之急，科學家們使用了所有傳統的病毒捕捉技術，但這壹神秘病毒還是在十多年的時間裏仍逃脫了人類對它們的分離。

彼時在制藥公司Chiron工作的霍頓承擔了分離病毒基因序列所需的艱巨工作。霍頓和他的同事從壹只被感染的黑猩猩的血液中發現的核酸中收集了壹組DNA片段，這些片段大部分來自黑猩猩自身的基因組，但研究人員猜測，其中壹些片段可能來自這種未知的病毒。假設肝炎患者的血液中含有病毒抗體，研究人員利用患者的血清來鑒定編碼病毒蛋白的克隆病毒DNA片段。在全面篩查之後，他們發現了壹個陽性的克隆。

進壹步的研究表明，該克隆來自壹種新的屬於黃病毒家族的RNA病毒，被命名為丙型肝炎病毒。慢性肝炎患者中抗體的存在強烈暗示了這種病毒就是此前未知的病原體。

丙型肝炎病毒的發現是決定性的，但謎題的壹個關鍵部分卻被遺漏了：僅僅因為病毒就能導致肝炎嗎？為了回答這個問題，科學家們必須調查克隆的病毒是否能夠復制並導致疾病。

華盛頓大學聖路易斯分校的賴斯和其他研究RNA病毒的小組註意到，在丙型肝炎病毒基因組末端有壹個此前未被識別的區域，他們懷疑該區域可能對病毒復制很重要。

賴斯還在分離出的病毒樣本中觀察到遺傳變異，並推測其中壹些可能會阻礙病毒復制。通過基因工程，賴斯獲得了壹種丙型肝炎病毒的RNA變異體，其中包括新鑒定的病毒基因組區域。當這種RNA被註射到黑猩猩的肝臟時，在它們的血液中檢測到了病毒，並觀察到了與患有慢性疾病的人類相似的病理變化。

賴斯的工作使得證據鏈最終拼湊完整，證明了單獨的丙型肝炎病毒就可以導致不明原因的輸血介導型肝炎病例。

丙型肝炎仍然是壹個主要的全球衛生問題，但現在存在消除該疾病的機會。

三位科學家的關鍵成果：

Alter HJ, Holland PV, Purcell RH, Lander JJ, Feinstone SM, Morrow AG, Schmidt PJ. Posttransfusion hepatitis after exclusion of commercial and hepatitis-B antigen-positive donors. Ann Intern Med. 1972; 77:691-699.

Feinstone SM, Kapikian AZ, Purcell RH, Alter HJ, Holland PV. Transfusion-associated hepatitis not due to viral hepatitis type A or B. N Engl J Med. 1975; 292:767-770.

Alter HJ, Holland PV, Morrow AG, Purcell RH, Feinstone SM, Moritsugu Y. Clinical and serological analysis of transfusion-associated hepatitis. Lancet. 1975; 2:838-841.

Alter HJ, Purcell RH, Holland PV, Popper H. Transmissible agent in non-A, non-B hepatitis. Lancet. 1978; 1:459-463.

Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science. 1989; 244:359-362.

Kuo G., Choo QL, Alter HJ, Gitnick GL, Redeker AG, Purcell RH, Miyamura T, Dienstag JL, Alter CE, Stevens CE, Tegtmeier GE, Bonino F, Colombo M, Lee WS, Kuo C., Berger K, Shuster JR, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis. Science. 1989; 244:362-364.

Kolykhalov AA, Agapov EV, Blight KJ, Mihalik K, Feinstone SM, Rice CM. Transmission of hepatitis C by intrahepatic inoculation with transcribed RNA. Science. 1997; 277:570-574.

來源：澎湃新聞