關於保證重組人乳頭瘤病毒類病毒顆粒(VLP)疫苗的關鍵事項

苦等近十年之後，我國第一個可用於女性居民預防宮頸癌的疫苗終於獲批。近日，英國葛蘭素史克(GSK)宣布，其生產的人類乳突病毒(HPV)疫苗

“希瑞適”正式通過了中國的臨床實驗，獲得國家食品藥品監管總局的上市許可。

GSK方面表示，此次獲批的HPV疫苗“在中國內地注冊用於9到25歲女性接種，采用3劑免疫接種程序，並有望在明年年初正式上市。”

宮頸癌疫苗，實際上是指HPV疫苗(Human papillomavirus)，中文名稱為人類乳頭瘤病毒，主要通過性傳播，在性交或口交過程中可進入生殖器、口腔或是咽喉，從而導致傳染。

2006年，默沙東研發出宮頸癌疫苗，這是世界上第一個腫瘤疫苗。目前，全球有兩大HPV疫苗生產商，葛蘭素史克的2價疫苗卉妍康和默沙東的4價、9價疫苗佳達修。

2013年，進口疫苗必須在國內重新開展臨床試驗，健康時報采訪相關專家時獲悉，四價疫苗和兩價疫苗當時都在進行臨床試驗。疫苗與藥物不同，它的療效是預防性的，不可能像藥物那樣幾周或幾個月就得到結果，更不能等一個人得了癌才證明疫苗是否有效。

2015年10月，WHO正式發布《關於保證重組人乳頭瘤病毒類病毒顆粒(VLP)疫苗安全性、有效性及質量的建議》，明確建議各國監管機構在HPV疫苗上市前的臨床評價中，可以采用病毒持續感染作為評價疫苗有效性的終點指標。中國也遵守新的建議，更改審批標准，使疫苗更快上市。

2016年7月，中國食品藥品監督管理總局(CFDA)終於批准葛蘭素史克旗下希瑞適(人乳頭狀瘤病毒疫苗[16型和18型])上市，它成為國內首個獲批的預防宮頸癌的HPV疫苗，並有望在明年年初正式上市。

近日朋友圈熱傳的一篇文章給給剛剛獲准上市的HPV疫苗潑了一盆冷水，文章稱有一個真相從未被提及，就是這個疫苗，能夠預防的僅僅是可能引發子宮癌的病毒中的一部分，不僅不能涵蓋所有高危的致癌病毒型號，甚至連大部分中國人最常見的幾種HPV 病毒也抵禦不了。

事實是否真是如此呢?

作為一種人類第一個能夠用來消滅癌症的疫苗，“宮頸癌疫苗”已經問世十年，目前國外上市的有三種，二價、四價和九價。據了解，疫苗的“價”代表了疫苗覆蓋的病毒細分種類，越高覆蓋面就越大。

2006年，默沙東公司研發出全球第一個HPV疫苗“佳達修”(gardasil)，這款四價疫苗防治HPV16、18、6、11型病毒。隨後，葛蘭素史克生產了二價疫苗“希瑞適”(cervarix)，針對HPV16和18。

據悉，最新研發的九價疫苗，能預防9種型號的 HPV 病毒，不僅覆蓋了容易導致子宮癌的所有高危病毒型號，還能夠預防由 HPV引起的其他疾病，比如陰道癌、肛門癌、尖銳濕疣、其他癌前病變等。

該文章中提到，“藥監局批准的這款 HPV 疫苗是葛蘭素史克研發的希瑞適(Cervarix)，是一款二價疫苗，它能夠預防的只有 HPV 16 和 18型的病毒，而 HPV 一共有 170 種型號的病毒，希瑞適(Cervarix)是預防種類最少的疫苗。”

“在中國人群中，感染率最高的 HPV 型號是 16、52 和58，這三種都是高危的致癌病毒型號，但後兩種病毒只有最新的九價疫苗才能夠抵禦。”文中寫道。

中國癌症基金會宮頸癌協作組成員尤志學醫生介紹，HPV病毒實際上有上百種，在這些種類中，有幾個是特別不安分的，比如11型和6型與尖銳濕疣關系較大，16型、18型和宮頸癌關系較大。國外上市的三種HPV疫苗，二價疫苗能防護HPV16、18兩型，四價疫苗增加了HPV6、11兩型，九價疫苗則是能防護住九種HPV的類型。

根據中國醫學科學院腫瘤醫院腫瘤流行病學研究室主任喬友林教授的研究，國內84%的宮頸癌患者病因是感染HPV16或18，超過了國際平均水平，雖然二價疫苗只能預防16型和18型兩種病毒，但是對宮頸癌來說，這兩個型別的病毒危害是最為嚴重的。防住了這個病毒，相當於防住了70%的宮頸癌。

目前全世界已有58個國家將宮頸癌納入了國家補貼，也有相當多國家將HPV疫苗接種納入了青少年的免疫計劃。譬如在美國，許多私人保險都包括宮頸癌，並且聯邦政府會為那些沒有購買保險的人支付費用。

澳大利亞是全球預防宮頸癌疫苗首批投入使用的國家之一。《全球華語廣播網》澳大利亞觀察員胡方介紹，從2007年開始澳大利亞就對所有的適齡女性免費提供這一種疫苗，這一整套措施叫做澳大利亞國家HPV疫苗接種計劃。目前澳大利亞的免費HPV疫苗注射計劃已經不單單面向女生，同樣也包括男生，根據最新的規定，所有在校的12-13歲的男生和女生，在家長的同意之下，都可以免費注射這一種疫苗。

海外網從公開資料中了解到，HPV疫苗價格相對高昂，並非人人都能承擔，能夠負擔起HPV疫苗價格的女性，往往並不是最需要接種疫苗的群體。

衛生部原副部長曹澤毅曾經在2014年婦女“兩癌”防治論壇上呼籲，“能不能由國家公費承擔，給全國需要接種的2億女孩子統統接種?”

海外網就相關話題采訪了中國人民大學行政管理系副教授劉鵬，他表示，雖然HPV疫苗已獲審評通過，但其生產、上市、招標采購以及使用仍然需要一定時間。即便納入招標采購范圍，HPV疫苗屬於二類疫苗范疇，主要還是以自費為主。

同時，國產宮頸癌疫苗也在研發和申報中，考慮到經濟和適用的原則，醫保體系也會先優先考慮國產疫苗。不過劉鵬建議，中央相關部門可以出台一些政策，鼓勵有條件的地區進行將HPV納入醫保或變為一類疫苗的試點，造福於民。

二類疫苗轉變為一類疫苗首先要有公共衛生和流行病學上的依據，要證明相關預防的疾病已經成為重大公共衛生問題，同時還要考慮到政府財政預算的能力以及疫苗的藥物經濟學評價。

針對中國離免費接種HPV疫苗還有多遠的問題，劉鵬對海外網表示，

“目前看來中國宮頸癌發病率雖然明顯上升，但距離重大公共衛生問題仍需要進一步論證，且考慮到經濟適用原則，國產宮頸癌疫苗將會比進口產品更加具有被納入醫保或升為一類疫苗的可能性。”

不少媒體給希瑞適冠以“癌症疫苗”的美名，一些原本想去香港、歐美等地注射HPV疫苗的國人，也對此充滿期待，然而希瑞適真的是一種癌症疫苗嗎。希瑞適可以預防宮頸癌，那么我們可不可以開發更多的“希瑞適”，把一個一個的癌症徹底征服呢?

上海中醫藥大學博士龔鵬認為，腫瘤和病毒是完全不同的概念，針對病毒的疫苗和針對癌症的疫苗必然在內涵上有所不同，希瑞適實際上更類似於乙肝疫苗。“希瑞適首先是一種普通的預防病毒感染的疫苗”，其次才是它在預防癌症方面有一定的作用，和我們一般所講的癌症疫苗是有距離的。

宮頸癌是一種和病毒高度相關的癌種，而更多的癌種和病毒並沒有如此高的相關性。目前公認的比較有前途的預防癌症的疫苗，除了針對宮頸癌和肝癌以外，還有針對人類免疫缺陷病毒所致的卡波西肉瘤和EB病毒導致的伯基特淋巴瘤。龔鵬認為，希瑞適的成功是個孤立，很難向外推展，希望更多的“希瑞適”出現並不現實。

雖然是顆張冠李戴的“獨苗”，希瑞適這顆“癌症疫苗”的入華還是再一次促成了人們對癌症免疫療法的關注，今年4月份，魏則西事件在國內掀起巨大的輿論漩渦，中國醫療亂象、療法無用論被放大，癌症的生物免疫治療也被推到了醫療改革的風口浪尖上。

生物免疫治療簡言之就是利用免疫系統攻擊癌細胞，人體免疫細胞就是攻擊的武器。生物免疫療法用來攻擊癌細胞的免疫細胞種類繁多，目前國際上主要進行研究的有DC、NK、CIK、B、T、LAK細胞等，他們作用機理不同，各有優勢。

魏則西接受的CIK細胞療法是種類眾多的免疫療法之一。根據2015年美國臨床腫瘤學會(ASCO)發布的年度報告，目前免疫療法的類型包括抗體、癌症疫苗、細胞免疫療法等。雖然都是通過利用免疫系統攻擊癌細胞，但這些免疫療法具體的作用機制、使用方法和應用癌症種類又都不同。

與預防HPV病毒的疫苗一樣，癌症疫苗也是一種預防性的治療。合成的某些疫苗可以在體內激活針對癌細胞的免疫反應，所以也被用來作為預防癌症或者免疫療法的手段。

生物免疫治療的工作機理，並沒有魏則西事件中媒體表述的“采血-培養-回輸”如此簡單，他是一個識別與被識別的過程。癌細胞之所以在體內能夠紮根、生長並對人體造成不可估量的傷害，是因為癌細胞逃出了人體免疫監測的范圍，人體免疫系統無法進行識別並進行消滅。

由於每個患者的免疫系統都存在差別，每種腫瘤都會對患者免疫系統造成不同方面影響，從而達到使腫瘤細胞逃過免疫組織監察的目的，所以同一種免疫治療對於不同個體、不同腫瘤療效當然不同。

上個世紀，德國病毒學教授哈拉爾德•楚爾•豪森花了十多年的時間研究HPV等病毒與宮頸癌的關系。1983年，豪森發現了可致癌的HPV16型病毒，第二年成功從患宮頸癌的病人身上克隆了HPV16和18型病毒。在全世界各地百分之七十的宮頸癌切片中，都發現了HPV16和18型病毒，這一發現，為開發出宮頸癌疫苗打下了基礎。

1991年，中國癌症科學家周健和澳大利亞免疫學家伊恩·弗雷澤利用重組DNA技術人工合成了HPV的病毒樣顆粒，為HPV疫苗誕生奠定了基礎，被國際上視為疫苗的發明者之一。這種顆粒不含病毒感染成分，卻能刺激身體產生免疫反應，該項科研成果比美國早一年申請了專利。

2006年，默沙東公司研發出全球第一個HPV疫苗“佳達修”(Gardasil)，並通過優先審批在美國上市。隨後，GSK也生產了疫苗“卉妍康”(Cervarix)。

目前，HPV疫苗已經在超過160多個國家和地區上市，包括日本、中國香港等。

很多人疑惑，這么好的疫苗為什么十年後才在國內上市?中國醫學科學院腫瘤醫院腫瘤流行病學研究室主任喬友林解釋，根據我國相關規定，出於安全性和有效性的考慮，國外新藥要在中國上市，必須在中國重新開展面對國內人群的臨床試驗。

“2009年，我國便開始了HPV疫苗在國內的臨床試驗研究，以驗證其在國內目標人群的安全性和有效性。臨床試驗在江蘇開展，分別選取了3000多名接種和3000多名未接種的女性，進行隨機雙盲對照研究。”喬友林說，他領導的團隊和南京鼓樓醫院是臨床試驗的參與者之一，負責臨床檢查、診斷、基因分型等工作。

據喬友林介紹，整個三期臨床試驗持續了6年多才完成。去年，臨床試驗的各項指標已經達到，葛蘭素史克便開始向國家食藥監總局申請報批。國家食藥監總局表示，研究數據表明該疫苗在國內目標人群中應用的安全性和有效性與國外具有一致性。

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